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AZD3759: 专为肺癌中枢神经系统转移而设计

晨泰医药2018-03-06

近年来,TKI药物的发展使EGFR敏感突变晚期NSCLC获得生存改善,同时耐药、CNS进展和脑膜转移的出现也成为治疗失败的主要原因。随着EGFR突变NSCLC生存期的延长,发生CNS转移和脑膜转移的病例逐渐增多,累积发生率达50%左右。目前对于发生CNS转移的治疗仍然非常有限,尤其是对脑膜转移的患者。局部放疗是脑转移重要的治疗手段,但全脑放疗(WBRT)不仅疗效有限,而且会导致神经系统认知功能损害;立体定向放疗(SRT)虽然定位准确,损伤小,但是受到病灶数量和大小的限制,不适用于所有的患者,而且目前对于如何选择WBRT和SRT尚缺少统一的标准。


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程颖教授  博士研究生导师



现任吉林省肿瘤医院院长,吉林省肿瘤研究所所长,吉林省抗癌协会理事长,中国抗癌协会常务理事,中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长,CSCO 小细胞肺癌专家委员会主任委员,中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员,中华医学会肿瘤学分会委员等


近年来,TKI药物的发展使EGFR敏感突变晚期NSCLC获得生存改善,同时耐药、CNS进展和脑膜转移的出现也成为治疗失败的主要原因。随着EGFR突变NSCLC生存期的延长,发生CNS转移和脑膜转移的病例逐渐增多,累积发生率达50%左右。目前对于发生CNS转移的治疗仍然非常有限,尤其是对脑膜转移的患者。局部放疗是脑转移重要的治疗手段,但全脑放疗(WBRT)不仅疗效有限,而且会导致神经系统认知功能损害;立体定向放疗(SRT)虽然定位准确,损伤小,但是受到病灶数量和大小的限制,不适用于所有的患者,而且目前对于如何选择WBRT和SRT尚缺少统一的标准。一些小样本的研究中高剂量的TKI药物短期内有一定的疗效,但同时增加了毒性。BRAIN研究是全球首个针对无症状EGFR突变脑转移NSCLC患者设计的3期研究,比较了埃克替尼与WBI+化疗的疗效和安全性,研究发现中位PFS分别为6.8 vs 3.4个月(p<0.0001),颅内PFS分别为10.0 vs 4.8个月(p=0.014);BRAIN研究首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的颅内PFS和颅外PFS,为TKI治疗无症状、脑转移灶超过3个的患者提供了依据。第三代TKI奥希替尼动物研究模型中,奥希替尼脑组织有较高的药物暴露。AURA3研究中,TKI奥希替尼CNS的客观缓解率达77%;FLAURA研究中,奥希替尼一线治疗存在CNS患者的PFS较一代TKI显著延长(15.2 vs 9.6m,P=0.00009)。从两项研究的亚组分析结果看到,脑组织有较高药物暴露的TKI治疗肺癌CNS转移中的优势。为了优化TKI药物CNS渗透作用,研究者设计了能够穿透血脑屏障的TKI药物,经过筛选最终确定AZD3759进行了临床前研究。通过小鼠脑转移模型证实AZD3759 能够强效透过血脑屏障,开展了早期临床研究,研究结果于2017年10月在国际顶级杂志《柳叶刀• 呼吸医学》在线发表。本文将系统介绍AZD3759的相关研究。


临床前研究:为治疗CNS转移而设计的AZD3759

为了克服CNS转移,需要设计在CNS和外周都有足够的暴露活性药物。2015年,阿斯利康中国研发中心经过对上百个化合物的对比筛选,最终发现了化合物AZD3759。并经过临床前动物模式证实了AZD3759在脑脊液、脑组织中可获得与血浆中一致的药物浓度;随后在小鼠移植CNS转移模型上进一步证实了AZD3759有效抑制脑和脑膜转移瘤的生长。这一研究成果于2016年发表在《Science Translational Medicine》上。


AZD3759在大鼠模型上的血脑屏障穿透能力

大鼠实验中AZD3759表现出了优异的血脑屏障穿透能力。评估药物穿透血脑屏障的金指标为:Kpuu,brain(即脑中与血浆中游离药物浓度的比值)和Kpuu,CSF(即脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值)。与其它获批的一代或二代EGFR TKI药物相比,AZD3759穿透血脑屏障的能力最强。
几种EGFR TKI 药物血脑屏障的穿透性对比



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注:吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼为大鼠0-24小时暴露总量数据,AZD3759为大鼠0-7小时暴露总量数据



脑膜转移小鼠移植瘤实验模型

在脑膜转移小鼠移植瘤实验模型中,通过荧光强度检测肿瘤的生长情况,研究者比较了厄洛替尼和AZD3759治疗脑转移小鼠移植瘤的疗效,研究发现AZD3759治疗组8只荷瘤鼠中有7只的生存超过4周(图D),显著优于厄洛替尼治疗组(P = 0.0113)。在治疗2.6周时,AZD3759治疗组肿瘤的荧光信号最低(图A,B)。在研究结束时,AZD3759治疗组50%的荷瘤鼠除在脑膜有小的肿瘤残留外,未发现肿瘤灶。


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图:AZD3759显著抑制小鼠脑膜转移



脑转移小鼠移植瘤实验模型

在脑转移小鼠移植瘤实验模型中,7.5 mg/kg AZD3759治疗组,荷瘤鼠的肿瘤在8周时停止生长,15 mg/kg AZD3759治疗组肿瘤有更显著的缩小(图D),与厄洛替尼治疗相比,7.5 mg/kg 和15mg/kg AZD3759治疗都能显著改善荷瘤鼠的生存(P = 0.035 和P = 0.006)(图A,B)。在研究结束时,AZD3759 15 mg/kg治疗有43%的荷瘤鼠颅内的肿瘤消退。




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图:AZD3759显著抑制小鼠脑转移



颅外病灶抑制情况

不仅对CNS和脑膜肿瘤有显著的疗效,AZD3759同样能够使不同的肺癌细胞系(EGFR突变细胞系:H3255和PC-9;EGFR野生型细胞系:A549)皮下移植瘤缩小,尤其是EGFR突变细胞系的移植瘤。



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临床前研究验证了科学家们的假设和预期,AZD3759显示出卓越的血脑屏障穿透能力,显著抑制颅内和颅外肿瘤生长,为后续进入临床研究提供了强有力的支持。


I期临床研究(BLOOM研究)

鉴于AZD3759能够很好的通过血脑屏障,并且在动物研究中证实可导致颅内肿瘤体积显著缩小。AZD3759很快开始了临床研究。

BLOOM研究是一项多中心I期临床研究,分为剂量爬坡部分和剂量扩展部分。主要终点为AZD3759的安全性和耐受性;次要终点包括药代动力学和抗肿瘤活性。

BLOOM研究纳入包括澳大利亚、韩国、台湾、美国4个国家11个中心67例NSCLC患者,49%(33例)的患者为EGFR 19Del,51%(34例)的患者为EGFR 21 L858R,剂量爬坡部分29例,剂量扩展部分38例。


安全性评估
  剂量爬坡部分50mg,100mg,200mg,300mg剂量组均未观察到剂量限制性毒性(DLT)。500mg剂量组观察到2例DLT,分别为3级皮疹1例和不可耐受的2级口腔炎症1例。因此研究确定300mg每天2次为最大耐受剂量。研究发现随着剂量的增加,发生3级皮肤毒性增加,基于安全性和耐受性,选择200mg和300mg两个剂量组分别进行扩展研究。
  在剂量扩展队列中,药物相关的任意级别的皮肤和胃肠道毒性发生率分别为92%和76%(主要是1/2级毒性)。200mg和300mg剂量组分别有1例(4%,3级转氨酶升高)和2例(13%,1例3级腹泻和1例3级皮疹)患者因AE中止治疗。200mg剂量组中,发生3级皮肤和胃肠道反应的患者分别有4例(17%)和2例(9%)。300mg剂量组中,发生3级皮肤和胃肠道反应的患者分别有6例(40%)和4例(27%)。两个剂量组均未观察到4级AE药物相关的CNS毒性。


药代动力学研究
  采集患者用药1周后的配对CSF和血浆标本,进行药物浓度检测。AZD3759及代谢产物AZ'1168在血浆和CSF的药物浓度有显著相关性(P<0.0001)。200mg和300mg剂量组中,AZD3759的Kpuu,CSF值分别为1.18和1.0,总体的Kpuu,CSF值为1.11;AZ'1168的Kpuu,CSF值为0.44。



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图:AZD3759及代谢产物AZ'1168在血浆和脑脊液中的浓度



疗效评估

研究的疗效分别从CNS病灶、颅外病灶和总体疗效三方面对AZD3759抗肿瘤作用进行评估。剂量爬坡部分仅评估了AZD3759的CNS疗效,在21例有可评估CNS靶病灶的患者中,11例(52%)观察到肿瘤缩小,3例经确认的缓解(14%)和3例未经确认的缓解(14%),见下图A。2例接受200mg或以上剂量组的患者,疾病控制时间超过11个月。在22例有可评估颅外病灶的患者中,8例(36%)观察到肿瘤缩小(下图B,其中5例患者在接受首剂AZD3759给药前检测到血浆中T790M+突变)。



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图:剂量爬坡期AZD3759的疗效评价


在剂量扩展部分的研究中,未接受过EGFR TKI治疗的患者中,18例有可评估的CNS病灶,确认的ORR为83%(15例);确认的DCR为89%(16例),下图C。对18例具有可评估的颅外病灶的患者的颅外病灶进行疗效评价中,14例有颅外靶病灶,4例有颅外非靶病灶,确认肿瘤缓解13例(72%),确认疾病控制17例(94%),下图D。结合颅内和颅外病灶应答情况, 20例患者中13例发生客观缓解(65%),18例患者疾病得到控制(90%)。



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图:剂量扩展期AZD3759的CNS和颅外疗效



在18例既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中,4例具有可评价的CNS靶病灶,其中1例为确认的PR(下图E)。在单独对脑膜转移患者进行MRI评估中, 5例(28%)患者有确认的缓解,14例(78%)患者疾病得到控制。



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图:AZD3759对既往接受过其它EGFR TKI药物治疗的脑膜转移患者的CNS疗效



I期研究中AZD3759对颅外病灶的控制与其他EGFR靶向药物表现类似,但是对颅内病灶的控制活性显示出较大的优势,初步的临床研究让人们对克服肺癌脑转移充满希望,同时也需要进一步的临床研究进展验证。


中国专家主导后续研究
  AZD3759是世界上首个专门为透过血脑屏障、治疗脑转移而设计的TKI药物。临床前动物实验和早期的临床研究看到AZD3759治疗肺癌脑转移充满前景。AZD3759的后续研究将由中国主导。期待后续临床研究能够为中国以及世界上肺癌CNS转移的临床治疗带来更多惊喜。


参考文献

1.Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al: Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. J Med Chem 58:8200-15, 2015

2.Yang, Z., et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med, 2016. 8(368): p. 368ra172.

3.Myung-Ju Ahn, et al. Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. www.thelancet.com/respiratory Published online October 19, 2017.