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Myung-Ju Ahn教授:Zorifertinib(AZD3759)100%透过血脑屏障,开启肺癌脑转移治疗新时代

晨泰医药引自“肿瘤资讯”2020-01-14


脑转移是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗难题,30%~60%的患者会在不同阶段出现脑转移。但是,绝大多数的EGFR TKI药物都为血脑屏障外排蛋白的底物,颅内的药物浓度非常有限,仅为1.13%~16%[1],所以无法有效控制颅内转移病灶。Zorifertinib(AZD3759)是一种可逆性的新一代EGFR TKI,具备强效的血脑屏障穿透能力,在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度。继2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上以口头报道的形式公布了BLOOM研究的初步结果之后,该研究全文于同年在线发表在《柳叶刀•呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine)杂志上。【肿瘤资讯】有幸采访到BLOOM研究的全球Leading PI以及EVEREST(AZD3759-003)研究韩国PI——韩国三星医疗中心Myung-Ju Ahn教授,为我们详细解读BLOOM研究的数据和临床意义,并展望Zorifertinib的未来。


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Zorifertinib具有强大的血脑屏障穿透能力,是新一代EGFR TKI

Myung-Ju Ahn教授:在BLOOM研究启动之初,当时已经有多种不同的EGFR TKI应用于临床,包括第一、二代EGFR TKI,比如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等。但是,这些EGFR TKI存在的共性问题在于血脑屏障穿透性较弱,很难控制颅内转移病灶,这也是目前临床中未被满足的主要治疗需求,Zorifertinib 是专门针对脑转移人群而设计的药物。

在临床前的研究中,Zorifertinib表现出优异的血脑屏障穿透能力。Zorifertinib的Kpuu,CSF(脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值)和Kpuu,brain(脑与血浆中游离药物浓度的比值)约为1,这意味着Zorifertinib几乎都能到达脑内。Zorifertinib的一项Ⅰ期研究也显示其血脑屏障渗透率为100%,超过其他TKI药物,这意味着Zorifertinib成为了一种新型的EGFR TKI。

表1. Zorifertinib的一项Ⅰ期研究显示其血脑屏障渗透率为100%,超过其他EGFR TKI[1]


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针对EGFR突变阳性NSCLC伴中枢神经系统转移,目前缺乏标准治疗手段,BLOOM研究结果备受关注

Myung-Ju Ahn教授:正如我所提及到的,EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移的情况非常高,可高达40%,中枢神经系统(CNS)转移包括脑转移和脑膜转移。然而可惜的是,现有的EGFR TKI在脑转移患者中的疗效极为有限,而Zorifertinib作为新型EGFR TKI,它的血脑屏障穿透性较强。所以,这也是我非常感兴趣参加BLOOM研究的原因。

BLOOM研究证实了Zorifertinib的安全高效,4例患者接受治疗长达3年之久

Myung-Ju Ahn教授:在2014年11月~2016年9月期间开展了Zorifertinib的BLOOM研究[2]。该研究分为剂量爬坡阶段和剂量扩展阶段。在剂量爬坡阶段,确定300mg BID为最大耐受剂量。在剂量扩展阶段,考虑到药物的长期应用,研究者选择以200mg BID和300mg BID进行扩展研究。在剂量扩展阶段,共38例患者接受了Zorifertinib的治疗,其中包括既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移(n=16)和脑膜转移(n=4)患者,以及既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者(n=18)。

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图1. BLOOM研究设计

EGFR TKI初治的患者中,18例患者有可评估的CNS 靶病灶,颅内ORR可达83%(15/18),颅外ORR可达72%(13/18),结果非常有意义。在此研究结果之前,未曾有其他的EGFR TKI在CNS转移治疗方面达到如此好的疗效,Zorifertinib无论在颅内疗效还是整体疗效都非常有意义。此外,在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中,ORR可达到28%(5/18),疾病控制率(DCR)可达到78%(14/18)。

BLOOM研究发表的数据截止于2016年12月,但是我们目前更新到2017年8月。根据现有的生存数据来看,EGFR TKI初治脑转移患者接受Zorifertinib治疗后,其中位无进展生存期(PFS)可达14个月左右,该结果非常振奋人心。即便在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中,其中位总体生存期(OS)也能够达到10个月左右。对这两部分人群来说,该数据结果很好的解决了未被满足的临床治疗需求问题。从疗效角度来看,Zorifertinib对CNS转移患者的治疗非常有意义。

在药物安全性方面,最常见的不良事件是胃肠道毒性和皮疹。大部分不良事件是可控的,能够通过药物剂量中断或减量得到缓解。大部分不良事件为1级或2级,少数患者出现3级胃肠道毒性或皮疹,我认为我们应该更积极地进行评估,并积极进行患者教育等多种方式来管理。总体来看,Zorifertinib相关的不良反应发生情况与其他EGFR TKI药物类似。

值得注意的是,距BLOOM研究启动已经将近4年的时间了,目前仍有4例接受Zorifertinib治疗的患者持续治疗长达3年之久(仍在研究治疗阶段,未出现疾病进展),其中1例为脑膜转移患者,3例为脑转移患者。

Ⅱ/Ⅲ期EVEREST(AZD3759-003)研究已经开展,未来可在脑膜转移和耐药后出现脑转移的患者中继续探索

Myung-Ju Ahn教授:BLOOM研究是一项Ⅰ期临床研究,主要探索Zorifertinib的剂量安全性和临床适应证。目前,关于Zorifertinib的Ⅱ期/Ⅲ期随机对照临床研究也正在开展中,即EVEREST(AZD3759-003)研究,目标人群是初治的EGFR突变阳性晚期NSCLC伴脑转移患者。基于BLOOM研究中脑膜转移患者非常好的临床疗效,我认为,未来也有必要开展Zorifertinib在脑膜转移患者中的研究,这是一个探索方向。另外一个探索方向是,患者在经第一、二代EGFR TKI治疗后,很多患者都发生了脑转移或脑膜转移,这些经第一、二代EGFR TKI治疗失败的患者也是Zorifertinib探索的潜在获益人群。

EVEREST(AZD3759-003)全球研究韩国部分的最新进展,未来可期

Myung-Ju Ahn教授:截至目前,我们筛选了15例患者,其中5例患者已入组。我们也在积极入组,希望未来能够入组更多的患者。

Zorifertinib对EGFR突变阳性NSCLC伴脑转移患者的治疗将会极具意义

Myung-Ju Ahn教授:在亚裔和非亚裔人群中,EGFR突变率是不一样的。亚裔患者的EGFR突变率可高达50%,也就是说约有50%的腺癌患者为EGFR突变阳性,尤其是在非吸烟患者中;但在高加索人群中,EGFR突变率仅为10%~15%。所以,EGFR突变阳性NSCLC常见于亚裔患者。同时亚裔和非亚裔人群的治疗模式也存在差异,尤其是针对伴脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗,相对非亚裔人群而言,更多的亚裔人群会接受全脑放疗(WBRT)或其他药物治疗。迄今为止,除了Zorifertinib之外,我们尚无其他能够有效穿透血脑屏障的EGFR TKI药物。我认为,Zorifertinib对EGFR突变阳性NSCLC伴脑转移患者的治疗将会非常有意义。

参考文献

1.  Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):e43-e55. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30689-7.

2.  Ahn MJ, Kim DW, Cho BC, et al. Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Respir Med. 2017 Nov;5(11):891-902. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30378-8. Epub 2017 Oct 19.