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【2019 CSCO】于雁教授:针对EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者的神来之笔

晨泰医药2019-10-08

2019年9月19-21日,第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会在美丽的鹭岛厦门盛大召开,本届大会的主题为“创新精准研究 探索智慧医疗”,各路群雄汇聚,共话肿瘤诊疗进展。会议期间,【肿瘤资讯】有幸采访到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的于雁教授,介绍肺癌脑转移患者的治疗发展变化、EGFR-TKI药物在EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移患者中的最新研究进展。


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于雁主任医师、二级教授、博士生导师


哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科教研室副主任,呼吸肿瘤三科主任
中国抗癌协会化疗专业委员会 常委
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会 常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组 委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会 常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会 常委 
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 委员
中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会 副主任委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会 主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息治疗委员会 主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
黑龙江省肺癌精准治疗专科联盟 主席

黑龙江省医学会肺癌专业委员会 副主任委员

黑龙江省保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗分会 副主任委员

黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会 常委 



1 - 肺癌脑转移是临床治疗难点,多学科团队的共同参与助力脑转移患者疗效的改善

于雁教授:肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,约10%~15%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在初诊时已发生脑转移,在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移,并且驱动基因阳性的肺癌患者脑转移发生率更高。既往的研究数据显示,NSCLC患者发生脑转移后生活质量明显下降,自然生存期仅为1~2个月,单纯的手术、立体定向放疗(SRS)和全脑放疗(WBRT)的生存期也只有3~6个月。


随着精准医学的发展,表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)及活性氧1(ROS1)等驱动基因的发现,基因检测技术的提高以及相关靶向药物的研发及其广泛使用,在相当程度上改变了驱动基因阳性NSCLC脑转移患者的治疗策略,提高了患者的生存。


2018年由中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会共同发布的《肺癌脑(膜)转移诊断治疗共识》中,推荐EGFR-TKI作为EGFR驱动基因阳性伴脑(膜)转移NSCLC的首选治疗。然而由于血脑屏障的存在,大多数EGFR-TKI在脑和脑脊液(CSF)中的含量非常低,不能达到有效抑制颅内肿瘤的作用。针对于EGFR突变阳性NSCLC脑转移人群,仍然较为缺乏有效的治疗手段。


整体而言,肺癌脑转移是一个复杂的问题,治疗手段涉及全身治疗、手术、放疗等,需要各学科医生有一个综合的认知,也需要患者对其有充分的了解和积极的治疗意愿。多学科团队的共同参与,将有助于脑转移患者预后的改善。


2 - 不同的EGFR-TKI,其脑转移疗效不同

于雁教授:既往研究显示,恶性肿瘤发生转移的时候,通常会由原发灶分泌旁分泌因子到达转移部位,形成转移前的微环境,循环肿瘤细胞经过的时候,种植、休眠,形成微转移,在适当时间生长、增殖,发展成宏观的转移结节。肺组织血供和淋巴非常丰富,易形成脉管癌栓;并且脑的血供丰富,约占全部血液循环的1/6~1/4。基于以上因素,造成肺癌脑转移较为高发的情况。


EGFR突变肺腺癌患者40%-60%会发生脑转移,目前EGFR-TKI是这部分人群的标准治疗药物,但不同药物的颅内抗肿瘤疗效还是存在一定差异的。


由于颅内特殊的解剖学结构——血脑屏障的存在,导致多数药物在颅内含量极低。临床前研究数据显示,第一、二代EGFR-TKI药物(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼)的血脑透过率较低在1.13%~3.3%之间,第三代EGFR-TKI奥希替尼血脑透过率为2.5%~16%。


目前针对EGFR突变阳性NSCLC脑转移人群,第一、二代EGFR-TKI缺乏大规模随机前瞻性临床研究数据,大多数临床研究均将脑转移人群排除在外,即使纳入脑转移人群也多按照RECIST标准评估总体疗效,缺乏颅内疗效的前瞻性数据。第一、二代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者的有效率(ORR)为36.5%~83%,中位无进展生存期(PFS)为 6.6~11.7个月,中位总生存期(OS)约为12.9~22.4个月。


埃克替尼开展的BRAIN研究是第一个头对头比较EGFR-TKI和全脑放疗治疗EGFR突变阳性NSCLC伴脑转移患者的Ⅲ期临床研究。研究结果显示,埃克替尼显著提高了患者的颅内无进展生存期(中位iPFS:10.0个月 vs 4.8个月;HR=0.56,P=0.014)。埃克替尼组颅内ORR达67.1%,颅外PFS也显著优于全脑放疗±化疗(中位PFS:6.8个月 vs 3.4个月;HR=0.44,P<0.001)。

国产第三代EGFR-TKI奥美替尼(HS-10296)用于EGFR-TKI治疗失败后T790M突变阳性NSCLC的Ⅱ期单臂临床研究(NCT02981108)结果在今年世界肺癌大会(WCLC)上公布,在肺癌脑转移患者中显示初步疗效。研究纳入91例基线有脑转移的患者,整体ORR为61.5%(95%CI:50.8%~71.6%),但颅内疗效数据未知。


另一个第三代EGFR-TKI奥希替尼,其对比吉非替尼或厄洛替尼(对照组)一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的FLAURA研究中,在22例EGFR突变阳性脑转移可评估人群中,经确认的颅内ORR为77%;未经确认的颅内ORR为91%,颅内 DCR为95%(与对照组颅内DCR 85%比较,无统计学差异),中位DOR为15.2个月(小于对照组的18.7个月)。FLAURA研究OS数据将在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上报道。


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不同EGFR-TKI药物临床前研究数据汇总

*Kpuu: 指组织(脑)中非结合药物浓度除以血浆中非结合药物浓度的比值


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EGFR-TKI药物治疗EGFR突变阳性肺癌脑转移研究数据

*与吉非替尼或厄洛替尼对照组比较,P值无统计学差异



3 - AZD3759专为脑转移而设计,临床数据惊艳

于雁教授:AZD3759是第一个专门为脑转移设计的可以穿透血脑屏障的口服可逆强效EGFR-TKI药物,主要作用位点是EGFR L858R和Exon 19 Del突变,AZD3759血脑屏障通透率可达100%,并且不是血脑屏障外排蛋白P-糖蛋白(P-gp)及乳腺癌耐药蛋白(BRCP)的底物。2014年11月至2016年9月,AZD3759开展了针对EGFR突变阳性NSCLC伴CNS转移人群的Ⅰ期临床BLOOM 研究,采用改良的RECIST1.1标准分别评估颅内外疗效和整体疗效。研究入组67例患者,结果显示,AZD3759在人体中同样具有较高的血脑渗透性。


在BLOOM研究剂量扩展阶段,未经EGFR-TKI治疗的脑转移队列AZD3759 200mg BID剂量组,纳入14例CNS可评估的脑转移患者,经确认的颅内ORR高达86%(12/14例),DCR达93%(13/14例),1例(7%)患者颅内病灶完全缓解(CR),11例(79%)患者颅内病灶部分缓解(PR),整体人群ORR达64%(9/14例),DCR高达93%(13/14例)。14例患者中有1例因在第一次影像学评估之前退出研究而疗效不可判定,在13例可判定疗效人群中,AZD3759颅内ORR高达92%(12/13例),DCR高达100%(13/13例),是目前颅内有效率和疾病控制率最高的EGFR-TKI。


肺癌脑膜转移患者生存期非常短且难治,在BLOOM研究剂量扩展阶段,纳入18例EGFR-TKI经治的脑膜转移患者,接受AZD3759 200mg BID和300mg BID治疗,经确认的ORR达28%,DCR达78%。AZD3759常见不良反应类型为皮肤与胃肠道反应,与其他已上市EGFR-TKI药物的常见不良反应类型一致,整个研究过程中,未观察到药物相关中枢神经系统的毒性。


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血浆药物浓度与脑脊液药物浓度相关性分析


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AZD3759治疗NSCLC脑转移患者的疗效

ORR: objective response rate, DCR: disease control rate, CR: complete response, PR: partial response,
SD: stable disease, PD: progressive disease。*患者在第一次影像学评估之前退出研究或死亡



4 - AZD3759-003研究正火热进行中,期待研究结果的公布

于雁教授:AZD3759-003研究旨在评估AZD3759作为一线治疗与EGFR-TKI标准治疗(厄洛替尼/吉非替尼)相比,在EGFR突变阳性的晚期NSCLC伴CNS转移患者中的有效性和安全性。主要研究终点为BICR评估的PFS。中国的研究中心指定吉非替尼作为唯一的研究治疗对照药,其他国家的研究中心将指定厄洛替尼或者吉非替尼作为对照药。我们医院作为参研单位,在应用AZD3759的患者中,作为研究者我们观察到AZD3759颅内缓解起效快,用药后多数患者不良反应主要为皮疹、腹泻及转氨酶升高,且均可控。


AZD3759作为第一个专门作用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌伴CNS转移患者的EGFR-TKI药物,临床前研究和初步临床研究均显示出卓越的疗效,为EGFR突变阳性NSCLC合并CNS转移患者的治疗带来希望的曙光。

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